Склад:
діюча речовина:
вориконазол;
1таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 50мг або 200мг вориконазолу;
допоміжні речовини:
лактоза, моногідрат; повідон К 29-32; натрію кроскармелоза; крохмаль прежелатинізований; магнію стеарат; вода очищена;
компоненти покриття: лактоза, моногідрат; гіпромелоза; титану діоксид (Е 171); триацетин; вода очищена
Лікарська форма
. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості:
50 мг: круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки білого або майже білого кольору з гравіруванням «V9CN» з одного боку та «50» з іншого;
200 мг: овальні, двоопуклі, вкриті оболонкою таблетки білого або майже білого кольору з гравіруванням «V9CN» з одного боку та «200» з іншого.
Фармакотерапевтична група
Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТС J02A C03.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка
Механізм дії
Вориконазол є триазольним протигрибковим засобом. Первинний механізм дії вориконазолу полягає у пригніченні реакції деметилювання 14α-ланостеролу, опосередкованої грибковим цитохромом P450, що є головною ланкою біосинтезу ергостеролу грибків. Кумуляція 14α-метил-стеролу корелює з подальшою втратою ергостеролу мембранами грибкових клітин і може відповідати за протигрибкову активність вориконазолу. Було продемонстровано, що вориконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до ферментних систем цитохрому Р450 у різних ссавців.
Фармакокінетика/фармакодинаміка
У ході 10 терапевтичних досліджень медіана середніх та максимальних концентрацій у плазмі крові пацієнтів становила 2425нг/мл (інтерквартильний діапазон 1193-4380нг/мл) та 3742нг/мл (інтерквартильний розмах 2027-6302нг/мл), відповідно. Позитивний зв’язок між середньою, максимальною чи мінімальною плазмовими концентраціями вориконазолу та ефективністю в ході терапевтичних досліджень не встановлювався та не був продемонстрований у дослідженнях профілактики.
Фармакокінетичний/фармакодинамічний аналіз клінічних досліджень виявив позитивний зв’язок між плазмовою концентрацією вориконазолу та відхиленнями у результатах функціональних проб печінки і порушеннями з боку органів зору. Коригування дози під час досліджень профілактики не вивчалися.
Клінічна ефективність і безпека
Вориконазолin vitro демонструє протигрибкову активність проти широкого спектра видівCandida (включаючи резистентний до флуконазолу видС.krusei та резистентні штамиС.glabrata іС.albicans) та фунгіцидну активність проти всіх досліджених видівAspergillus. Крім того, вориконазолin vitro демонструє фунгіцидну активність проти нових патогенних грибків, включаючи такі види, якScedosporium абоFusarium, чутливість яких до існуючих протигрибкових засобів є обмеженою.
Клінічна ефективність (що визначається як часткова або повна відповідь) вориконазолу була продемонстрована для різних видівAspergillus, включаючиA.flavus, A.fumigatus, A.terreus, A.niger, A.nidulans, різних видівCandida, включаючиС.albicans, С.glabrata, С.krusei, С.parapsilosis таС.tropicalis, обмеженої кількості штамів видівС.dubliniensis, С.inconspicuaта С.guilliermondii, різних видівScedosporium, включаючиS.apiospermum, S.prolificans, та різних видівFusarium
Інші грибкові інфекції, проти яких ефективний вориконазол (часто як з частковою, так і з повною відповіддю), включають окремі інфекції, спричинені різними видамиAlternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, різними видамиCladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, різними видамиPenicillium spp., включаючиP.marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, та різними видамиTrichosporon, включаючи інфекції, спричиненіT.beigelii.
In vitro активність проти клінічних штамів спостерігалася для різних видівAcremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при цьому інгібування більшості штамів відбувалося при концентраціях вориконазолу 0,05-2мкг/мл.
Продемонстрованоіn vitro активність препарату проти різних видівCurvularia та різних видівSporothrix, але клінічна значущість цієї активності ще не з’ясована.
Межі чутливості
Перед тим як розпочати терапію, необхідно отримати зразки грибкової культури та провести інші належні лабораторні дослідження (серологічні, гістопатологічні) для виділення та ідентифікації патогенних мікроорганізмів, які є причиною інфекції. Терапію можна розпочати до того, як стануть відомі результати культуральних та інших лабораторних досліджень; однак щойно результати цих досліджень стануть доступними, слід відповідно скоригувати антиінфекційну терапію.
Види, що найчастіше спричиняють інфекційні захворювання у людини, включаютьС.albicans, С.parapsilosis, С.tropicalis, С.glabrata таС.krusei, причому для всіх цих видів мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) вориконазолу становить менше ніж 1мг/л.
Однакin vitro активність вориконазолу проти різних видівCandida не є однаковою. Зокрема, дляС.glabrata MІК вориконазолу для резистентних до флуконазолу штамів пропорційно вища, ніж для штамів, чутливих до флуконазолу. Таким чином, слід докласти всіх можливих зусиль для ідентифікаціїCandida до рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників до протигрибкових препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретовані з використанням критеріїв меж чутливості, встановлених Європейським комітетом з питань тестування чутливості збудників до антимікробних засобів (EUCAST).
Фармакокінетика
Загальні фармакокінетичні характеристики
Фармакокінетика вориконазолу досліджувалася у здорових добровольців, у особливих груп та у хворих. При пероральному застосуванні препарату у дозах 200мг або 300мг двічі на добу протягом 14 діб у пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку аспергільозу (головним чином у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичних та кровотворних тканин) фармакокінетичні характеристики, що досліджувалися, а саме швидкість та рівномірність абсорбції, кумуляція та нелінійний характер фармакокінетики, були аналогічні таким у здорових добровольців.
Фармакокінетика вориконазолу є нелінійною завдяки його інтенсивному метаболізму. При підвищенні дози збільшення експозиції є вищим, ніж пропорційне. Підраховано, що при пероральному застосуванні збільшення дози препарату з 200 мг до 300мг при прийомі двічі на добу призводить до підвищення його експозиції (AUCτ) у середньому в 2,5 раза.
Пероральна підтримуюча доза 200мг (або 100мг для пацієнтів з масою тіла менше 40кг) досягає експозиції, що відповідає 3мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. Пероральна підтримуюча доза 300мг (або 150мг для пацієнтів з масою тіла менше 40кг) досягає експозиції, що відповідає 4мг/кг при застосуванні внутрішньовенно.
При застосуванні навантажувальних доз вориконазолу внутрішньовенно або перорально його концентрація у плазмі крові, близька до рівноважної, досягається впродовж перших 24годин терапії. Якщо режим навантажувальних доз не використовують, при багаторазовому застосуванні вориконазолу 2 рази на добу у більшості пацієнтів його кумуляція з досягненням рівноважної концентрації у плазмі крові відбувається на 6-ту добу.
Абсорбція
Вориконазол швидко та майже повністю абсорбується після перорального застосування з досягненням максимальної плазмової концентрації (Cmax) через 1-2 години після застосування. Абсолютна біодоступність вориконазолу після його перорального застосування становить 96%. При багаторазовому застосуванні вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів рівні Cmax та AUCτ знижувалися на 34% та 24% відповідно. Зміна pH шлункового соку не впливає на абсорбцію вориконазолу.
Розподіл
Об’єм розподілу вориконазолу в рівноважному стані оцінюється на рівні 4,6л/кг, що свідчить про його значний розподіл у тканини. Зв’язування вориконазолу з білками плазми крові оцінюється на рівні 58%.
Вориконазол був ідентифікований у кількостях, що можна виявити, у всіх зразках спинномозкової рідини, взятих у 8 пацієнтів у рамках благодійно-дослідницької програми.
Метаболізм
Дослідженняіn vitro продемонстрували, що вориконазол метаболізується ізоферментами CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P450.
Вориконазол характеризується високою міжсуб’єктною варіабельністю фармакокінетики.
Дослідженняіn vivo продемонстрували, що CYP2C19 відіграє значну роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризується генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очікувати, що 15-20% пацієнтів монголоїдної раси буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представників європеоїдної та негроїдної рас кількість осіб з повільним метаболізмом становить 3-5%. Дослідження, проведені за участю здорових добровольців європеоїдної раси та японців, продемонстрували, що у «повільних метаболізаторів» вориконазолу експозиція препарату (AUCτ) у середньому в 4 рази вища, ніж у групі порівняння - у гомозиготних «швидких метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготні «швидкі метаболізатори» вориконазолу мають в середньому в 2 рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння - у гомозиготних «швидких метаболізаторів».
Головним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72% усієї кількості мічених радіоактивним ізотопом метаболітів, які циркулюють у плазмі крові. Цей метаболіт характеризується мінімальною протигрибковою активністю та не впливає на загальну ефективність вориконазолу.
Екскреція
Вориконазол виводиться з організму шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2% застосованої дози виводиться із сечею в незміненому вигляді.
При використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначалося приблизно 80% радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування препарату та 83% - після багаторазового перорального застосування. Більша частина (>94%) радіоактивних речовин виводилася з організму протягом перших 96 годин як після перорального, так і після внутрішньовенного застосування препарату.
Кінцевий період напіввиведення вориконазолу залежить від дози та становить приблизно 6 годин після перорального застосування дози 200 мг. Завдяки нелінійній фармакокінетиці кінцевий період напіввиведення не використовується для оцінки кумуляції або елімінації вориконазолу.
Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів
Стать
У дослідженні багаторазового застосування препарату перорально рівні Cmax та AUCτ у здорових молодих жінок були відповідно на 83% та на 113% вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18-45 років). У цьому ж дослідженні не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей між рівнями Cmax та AUCτ у здорових чоловіків та жінок літнього віку (≥ 65 років).
У клінічній програмі не здійснювалося коригування дози залежно від статі. Профілі безпеки та концентрації у плазмі крові препарату у жінок та чоловіків були аналогічними. Таким чином, необхідності коригування дози препарату залежно від статі немає.
Пацієнти літнього віку
У дослідженні багаторазового застосування препарату перорально рівні Cmax та AUCτ у здорових чоловіків літнього віку (≥65 років) були відповідно на 61% та на 86% вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18-45 років). Не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей рівнів Cmax та AUCτ у здорових жінок літнього віку (≥ 65 років) та здорових молодих жінок (18-45 років).
У терапевтичних дослідженнях не здійснювалося коригування дози залежно від віку. Спостерігався взаємозв’язок між плазмовою концентрацією та віком пацієнта. Профілі безпеки вориконазолу у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку були подібними, тому необхідності коригування дози пацієнтам літнього віку немає.
Діти
У даної категорії пацієнтів спостерігалася більш виражена міжсуб’єктна варіабельність порівняно з дорослими.
Порівняння фармакокінетичних параметрів дітей та дорослих показало, що очікувана загальна експозиція (AUCτ) у дітей після введення навантажувальної дози 9мг/кг внутрішньовенно була порівнянна з AUCτ у дорослих після застосування навантажувальної дози 6мг/кг внутрішньовенно. Очікувана загальна експозиція у дітей після застосування підтримуючих доз 4 та 8мг/кг двічі на добу внутрішньовенно була порівнянна з AUCτ у дорослих після застосування 3 та 4мг/кг двічі на добу внутрішньовенно, відповідно. Очікувана загальна експозиція у дітей після застосування підтримуючої дози 9мг/кг (максимум 350 мг) двічі на добу перорально була порівнянна з AUCτ у дорослих після застосування 200мг двічі на добу перорально. Експозиція вориконазолу після застосування дози 8мг/кг внутрішньовенно буде в 2 рази вищою, ніж при застосуванні дози 9мг/кг перорально.
Вища, ніж для дорослих, підтримуюча доза для внутрішньовенного застосування дітям відображає більшу здатність до елімінації у зв’язку з більшою масою печінки відносно маси тіла. Однак при пероральному застосуванні біодоступність препарату у дітей з мальабсорбцією та дуже низькою масою тіла для їхнього віку може бути обмежена. В таких випадках рекомендується застосовувати вориконазол внутрішньовенно.
Експозиція вориконазолу у більшості підлітків була порівнянною з експозицією у дорослих при такій же схемі дозування. Однак у деяких підлітків молодшого віку з низькою масою тіла спостерігалася нижча експозиція вориконазолу порівняно з експозицією у дорослих. Існує ймовірність, що у таких пацієнтів вориконазол метаболізується шляхом, більш подібним до такого у дітей, ніж у дорослих. На підставі фармакокінетичного аналізу підлітки віком 12-14 років з масою тіла менше 50 кг мають отримувати дози для дітей.
Порушення функції нирок
У дослідженні одноразової пероральної дози (200мг) за участю пацієнтів з нормальною функцією печінки та пацієнтів з порушенням функції нирок від легкого (кліренс креатиніну 41-60мг/хв) до тяжкого ступеня (кліренс креатиніну <20мл/хв) порушення функції нирок суттєво не впливало на фармакокінетику вориконазолу. Зв’язування з білками плазми вориконазолу у пацієнтів з різними ступенями порушення функції нирок було подібним.
Порушення функції печінки
Після разового перорального застосування 200 мг препарату у пацієнтів з легким або помірним цирозом печінки (клас А та В за шкалою Чайлда-П’ю) рівень AUCτ був на 233 % вищим порівняно з рівнем у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на зв’язування вориконазолу з білками крові.
У ході клінічного дослідження багаторазового застосування препарату перорально рівень AUCτ був подібним у пацієнтів з помірним цирозом печінки (клас В за шкалою Чайлда-П’ю), які застосовували підтримуючу дозу 100 мг двічі на добу, та у пацієнтів з нормальною функцією печінки, які застосовували по 200 мг препарату двічі на добу. Дані щодо фармакокінетики препарату у пацієнтів з тяжким цирозом печінки (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) відсутні.