Передозування.
У клінічних дослідженнях застосування езетимібу 50 мг/добу 15 здоровими добровольцями до 14 днів або 40 мг/добу 18 пацієнтам із первинною гіперхолестеринемією протягом 56 днів, загалом добре переносилося. У тварин не спостерігалася токсичність після одноразового перорального введення доз 5000 мг/кг езетимібу у щурів і мишей та 3000 мг/кг у собак.
Повідомлялося про декілька випадків передозування езетимібом; у більшості випадків передозування не спричинило небажаних явищ. Небажані явища, які спостерігалися, не були серйозними. У разі передозування слід вжити симптоматичних та підтримуючих заходів.
Побічні реакції.
Табличний перелік побічних реакцій (клінічні дослідження та постмаркетинговий досвід)
У клінічних дослідженнях тривалістю до 112 тижнів застосовували тільки езетиміб 10 мг на добу у 2396 пацієнтів, разом зі статинами - у 11 308 пацієнтів або з фенофібратом - у 185 пацієнтів. Побічні реакції, зазвичай, були легкими та короткочасними. Загальна частота побічних реакцій була подібною між езетимібом і плацебо. Аналогічним чином, частота припинення лікування внаслідок несприятливих побічних реакцій була порівнянна між езетимібом і плацебо.
Езетім призначають окремо або спільно зі статином.
Наступні побічні реакції спостерігалися у пацієнтів, які отримували езетиміб (N=2396) і з більшою частотою, ніж плацебо (N=1159), або у пацієнтів, які отримували езетиміб спільно зі статином (N=11308) та з більшою частотою, ніж статин вводили окремо (N=9361). Постмаркетингові побічні реакції були отримані з повідомлень, що включали езетиміб, який застосовували окремо або зі статином.
Небажані ефекти за частотою виникнення класифікують таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 і < 1/100), рідко (≥ 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (частота не визначена за наявними даними).
З боку шлунково-кишкового тракту: абдомінальний біль (часто).
У мультицентровому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому клінічному дослідженні у пацієнтів зі змішаною гіперліпідемією 625 пацієнтів отримували лікування протягом 12 тижнів і 576 пацієнтів - протягом 1 року. У цьому дослідженні 172 пацієнти, які отримували езетиміб і фенофібрат, завершили 12 тижнів терапії, а 230 пацієнтів, які отримували езетиміб і фенофібрат (у тому числі 109, які отримували тільки езетиміб протягом перших 12 тижнів), закінчили 1 рік терапії. Це дослідження не було покликане порівнювати групи лікування для нечастих подій. Частота захворюваності (95 % ДІ) для клінічно важливих підвищень сироваткових трансаміназ (> 3 ВМН) становила 4,5 % (1,9, 8,8) та 2,7 % (1,2; 5,4) для монотерапії фенофібратом і езетимібу з фенофібратом відповідно, з урахуванням впливу лікування. Відповідні показники захворюваності для холецистектомії становили 0,6 % (0,0; 3,1) та 1,7 % (0,6; 4,0) для монотерапії з фенофібратом і езетимібу з фенофібратом відповідно.
Діти віком від6 до 17 років:
Під час дослідження за участю підлітків віком від 6 до 10 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (N=138) підвищення рівня АЛТ та/або АСТ (≥ 3 рази від верхньої межі норми) спостерігалися у 1,1 % (1 хворий) у групі езетимібу порівняно з 0 % у групі плацебо. Підвищення креатинфосфокінази (КФК) не було (≥ 10 разів від ВМН). Про випадки міопатії не повідомлялося.
Під час дослідження за участю підлітків віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (N=248) підвищення рівня АЛТ та/або АСТ (≥ 3 рази від верхньої межі норми) спостерігалися у 3 % (4 хворих) у групі езетиміб/симвастатин порівняно з 2 % (2 хворими) у групі монотерапії симвастатином; ці показники становили відповідно 2 % (2 пацієнти) і 0 % щодо підвищення КФК (≥ 10 разів від верхньої межі норми). Про випадки міопатії не повідомлялося.
У цьому дослідженні не порівнювали рідкісні побічні реакції на препарат.
Пацієнти з ІХС та ГКС в анамнезі
У дослідженні IMPROVE-IT, до участі у якому було залучено 18144 пацієнти, які отримували лікування препаратом езетиміб/симвастатин у дозі 10 мг/40 мг (n=9067; з яких для 6 % дозу препарату езетиміб/симвастатин було підвищено до 10 мг/80 мг) або симвастатином у дозі 40 мг (n=9077; з яких для 27 % дозу препарату езетиміб/симвастатин 10 мг/40 мг було підвищено до 80 мг), профілі безпеки були схожими протягом середнього періоду подальшого спостереження, який тривав 6 років. Відсоткові показники виключення через небажані явища становила 10,6 % для пацієнтів, які отримували лікування препаратом езетиміб/симвастатин, і 10,1 % - для пацієнтів, які отримували лікування симвастатином. Частота виникнення міопатії становила 0,2 % при застосуванні препарату езетиміб/симвастатин і 0,1 % - при застосуванні симвастатину, при цьому міопатія визначалася як слабкість або біль у м’язах невідомої етіології з рівнем креатинкінази в сироватці крові у ≥10 разів від ВМН або з рівнем креатинкінази при двох послідовних обстеженнях у ≥5 і <10 разів від ВМН. Частота виникнення рабдоміолізу становила 0,1 % при застосуванні езетимібу/симвастатину і 0,2 % - при застосуванні симвастатину, при цьому рабдоміоліз визначався як слабкість або біль у м’язах невідомої етіології з рівнем креатинкінази в сироватці крові у ≥10 разів від ВМН з ознаками ураження нирок, ≥5 разів від ВМН і ˂10 разів від ВМН з ознаками ураження нирок у двох випадках поспіль, або з рівнем креатинкінази ≥10000 Од/л без ознак ураження нирок. Частота виникнення послідовних підвищень рівнів трансаміназ (≥3 Х ВМН) становила 2,5 % при застосуванні препарату езетиміб/симвастатин і 2,3 % - при застосуванні симвастатину (див. розділ «Особливості застосування»). Повідомлялося, що побічні явища, пов’язані з жовчним міхуром, виникли у 3,1 % пацієнтів, яким було призначено препарат езетиміб/симвастатин, і у 3,5 % пацієнтів, яким було призначено симвастатин. Частота випадків госпіталізації з приводу холіцистектомії становила 1,5 % в обох групах лікування. Рак (що визначається як будь-яке злоякісне новоутворення) під час дослідження був діагностований у 9,4 % і у 9,5 % пацієнтів відповідно.
Пацієнтиізхронічною нирковою недостатністю.
Під час дослідження SHARP за участю понад 9000 пацієнтів, які отримували 10 мг/20 мг езетиміб/симвастатин на добу (n=4650) або плацебо (n=4620), профілі безпеки були в середньому порівнянні протягом періоду спостереження 4,9 року. У процесі цього дослідження фіксувалися тільки серйозні небажані явища та припинення лікування через будь-які небажані явища. Кількості припинень лікування через небажані явища були порівнянними (10,4 % у пацієнтів, які отримували езетиміб/симвастатин, 9,8 % у пацієнтів, які отримували плацебо). Кількість випадків міопатії/рабдоміолізу становила 0,2 % у пацієнтів, які отримували езетиміб/симвастатин, і 0,1 % - у пацієнтів, які отримували плацебо. Послідовне підвищення рівнів трансаміназ (у 3 рази та більше від ВМН) відбулося у 0,7 % пацієнтів, які отримували езетиміб/симвастатин, порівняно з 0,6 % пацієнтів, які отримували плацебо. У процесі дослідження не було статистично значущих збільшень частоти заздалегідь обумовлених небажаних явищ, у тому числі раку (9,4 % для езетимібу в поєднанні з симвастатином, та 9,5 % для плацебо), гепатиту, холецистектомії або ускладнень жовчнокам’яної хвороби або панкреатиту.
Дані лабораторних досліджень.
Під час контрольованих клінічних досліджень монотерапії клінічно значуще підвищення сироваткових трансаміназ (АЛТ та/або АСТ ≥ 3 рази від ВМН) було подібним у езетимібу (0,5 %) та плацебо (0,3 %). У дослідженнях комбінованої терапії частота появи становила 1,3 % у пацієнтів, які супутньо приймали езетиміб та статин, та 0,4 % у пацієнтів, які приймали тільки статин. Подібне підвищення зазвичай було безсимптомне, не пов’язане з холестазом, а показники поверталися до вихідного рівня після відміни терапії або при продовженні лікування.
У клінічних дослідженнях спостерігалося підвищення КФК (≥ 10 разів від ВМН) у 0,2 % (у 4 із 1674) пацієнтів, які приймали тільки езетиміб, порівняно з 0,1 % (у 1 з 786) пацієнтів, які приймали плацебо, та у 0,1 % (у 1 із 917) пацієнтів, які приймали езетиміб супутньо зі статином, порівняно з 0,4 % (у 4 із 929) пацієнтів, які приймали тільки статин. Не було переваги у появі міопатії або рабдоміолізу при прийомі езетимібу порівняно з відповідною групою контролю (плацебо або тільки статин).