CКЛАД
​
діючі речовини:вальпроат натрію та вальпроєва кислота;

1 таблетка містить вальпроату натрію 333 мг, вальпроєвої кислоти 145 мг (що еквівалентно вальпроату натрію 500 мг);
​
допоміжні речовини
​
допоміжні речовини:
гіпромелоза, етилцелюлоза, кремнію діоксид колоїдний водний, кремнію діоксид колоїдний безводний, сахарин натрію;

оболонка: гіпромелоза, поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (Е 171), поліакрилатна дисперсія.

ЛІКАРСЬКА ФОРМА
Таблетки, вкриті оболонкою, пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості : довгасті, майже білі таблетки з рискою з обох боків, вкриті оболонкою.



ОСНОВНІ ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ: білі непрозорі тверді желатинові капсули розміром «0», що містять білий спресований порошок або гранули.

ФАРМАКОЛОГІЧНА ГРУПА
Протиепілептичні засоби


Фармакодинаміка

Фармакологічна активність вальпроату спрямована переважно на центральну нервову систему. Він демонструє протисудомні властивості щодо широкого спектра судом у тварин та епілепсії у людей.

В експериментальних і клінічних дослідженнях було виявлено 2 механізми протисудомної дії вальпроату.

Перший - прямий фармакологічний ефект, що залежить від концентрації вальпроату у плазмі крові та тканинах головного мозку.

Другий - непрямий - можливо, пов’язаний із метаболітами вальпроату, які залишаються в головному мозку, або з модифікаціями нейромедіаторів, або з прямою дією на мембрану.

Найімовірнішою є гіпотеза, що після введення вальпроату підвищується рівень гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК).

В ході фармакологічних досліджень на тваринах було показано, що вальпроат натрію має протисудомні властивості на різних моделях експериментальної епілепсії (з генералізованими та фокальними судомами).

Аналогічно в ході досліджень було показано, що вальпроат натрію чинить протиепілептичну дію при різних формах епілепсії у людини. Імовірно, ця дія базується на ГАМК-ергічній (опосередкованій гамма-аміномасляною кислотою) активності, яка попереджає або обмежує дифузію розрядів. Активною формою вальпроату натрію, яка застосовується внутрішньовенно або перорально, є вальпроєва кислота.

У ході деяких досліджень in vitro було помічено, що вальпроат натрію може стимулювати реплікацію ВІЛ-1, однак цей ефект є слабким і в більшості досліджень не був відтворюваним. Клінічні наслідки такого ефекту для пацієнтів, інфікованих вірусом ВІЛ-1, не відомі. При застосуванні вальпроату натрію пацієнтам, інфікованим вірусом ВІЛ-1, слід брати до уваги цю інформацію для правильної інтерпретації результатів аналізу вірусного навантаження.

Вальпроат зменшує тривалість проміжних фаз сну з одночасним збільшенням фази повільного сну.

Фармакокінетика

Різні фармакокінетичні дослідження, проведені із застосуванням вальпроату, показали такі результати.

Після перорального прийому препарату Депакін Хроно® 500 мг його біодоступність у плазмі крові наближається до 100 %.

У плазмі крові препарат Депакін Хроно® 500 мг знаходиться у формі вальпроєвої кислоти. Абсорбція препарату Депакін Хроно® 500 мг, таблеток, вкритих оболонкою, пролонгованої дії, у шлунково-кишковому тракті починається одразу і має рівномірний і подовжений характер. Завдяки цьому досягається відсутність піків плазмової концентрації діючої речовини і краще підтримання терапевтичних концентрацій вальпроєвої кислоти в часі.

Розподіл. Об’єм розподілу вальпроєвої кислоти обмежений в основному кров’ю та позаклітинними рідинами, що швидко оновлюються. Вальпроат проникає у цереброспінальну рідину та тканини головного мозку.

Вальпроат проникає через плацентарний бар’єр як у тварин, так і в людей:

- у тварин вальпроат проникає через плацентарний бар’єр у такому ж обсязі, як і в людини;

- в декількох публікаціях оцінювалася концентрацію вальпроату в пуповинній крові новонароджених під час пологів у людей: концентрація вальпроату в сироватці пуповинної крові була однаковою або дещо перевищувала таку в сироватці крові матері.

Період напіввиведення становить 15-17 годин.

Зв’язування з білками крові відбувається в основному з альбуміном і є дозозалежним та насичуваним. При загальній концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові 40-100 мг/л частка її вільної фракції становить зазвичай 6-15 %. У пацієнтів з нирковою недостатністю існує тенденція до збільшення частки незв’язаної фракції через зниження рівнів альбуміну, а отже, і кількості наявних місць зв’язування.

Концентрація вальпроєвої кислоти у спинномозковій рідині подібна до концентрації її вільної фракції у плазмі крові (близько 10 %).

Вальпроєва кислота виводиться при діалізі, але об’єм виведеної фракції значно зменшується через її зв’язування з альбуміном (близько 10 %).

Вальпроат натрію проникає через плацентарний бар’єр. Вальпроєва кислота проникає у грудне молоко (1-10 % від загальної концентрації в сироватці крові) жінок, які отримували препарат Депакін Хроно® 500 мг у період лактації.

Максимальна концентрація у плазмі крові за умови застосування натще досягається в середньому через 5-7 годин після застосування препарату. Ці часові інтервали можуть збільшуватися на 2-4 години, якщо препарат приймати під час вживання їжі.

Після початку тривалої терапії препаратом Депакін Хроно® 500 мг рівноважна концентрація вальпроєвої кислоти в сироватці крові досягається приблизно через 3-4 дні, у деяких випадках - через триваліший період часу.

Мінімальна концентрація вальпроату в сироватці крові, необхідна для терапевтичного ефекту, зазвичай становить 40-50 мг/л. Терапевтична плазмова концентрація вальпроєвої кислоти зазвичай знаходиться в діапазоні 40-100 мг/л (278-694 мкмоль/л). У разі необхідності досягнення більш високої концентрації потрібно зважити очікувану користь та вірогідність розвитку побічних ефектів, особливо дозозалежних. Якщо загальна плазмова концентрація вальпроєвої кислоти утримується на рівні вище 150 мг/л (1040 мкмоль/л), то добову дозу препарату слід зменшити.

Метаболізм. Депакін Хроно® 500 мг метаболізується головним чином у печінці. Основними метаболічними шляхами є глюкуронідація та бета-окислення. На відміну від більшості інших протиепілептичних засобів, вальпроат натрію не прискорює ані власне розщеплення, ані розщеплення інших речовин, таких як естроген та прогестерон. Ця властивість знаходить своє відображення у відсутності будь-якого індукуючого впливу на ферменти, що беруть участь у системі цитохрому P450. Існує більше 10 відомих метаболітів, деякі з яких продемонстрували протисудомні властивості під час досліджень на тваринах. Основним шляхом метаболізму вальпроату є глюкуронування (приблизно 40 %), яке відбувається переважно за участю ферментів UGT1A6, UGT1A9 і UGT2B7. Наявна ентерогепатична циркуляція.

Виведення. При постійному застосуванні вальпроєвої кислоти її середній період напіввиведення з плазми крові у дорослих становить 10,6 години (хоча він може знаходитися в діапазоні від 5 до 20 годин), через що добову дозу необхідно розділяти на два прийоми. Препарат виводиться переважно нирками після метаболізму шляхом кон’югації з глюкуроновою кислотоюта бета-окислення: 70 % − у формі глюкуроніду та ± 7 % − у вигляді незміненої вальпроєвої кислоти. Залишки речовини виводяться через дихальні шляхи та з калом. Період напіввиведення у недоношених новонароджених значно збільшується, досягаючи 30-70 годин залежно від ступеня недоношеності (тоді як він становить 20-30 годин у доношених новонароджених та немовлят упродовж першого місяця життя), та поступово досягає показників, характерних для дітей та дорослих, тобто 8-22 години із середнім показником 12 годин.

Молекула вальпроату піддається діалізу, але гемодіаліз ефективний тільки стосовно вільної фракції вальпроату в крові (приблизно 10 %). Вальпроат не індукує ферменти метаболічної системи цитохрому Р450; тому, на відміну від більшості інших протиепілептичних препаратів, він не прискорює ні своєї власної деградації, ні деградації інших речовин, таких як естроген-прогестагенові засобита пероральні антикоагулянти.

Екскретується вальпроєва кислота переважно нирками. Мала частка виводиться у незміненому вигляді, а більша частина введеної дози екскретується у формі метаболітів.

Кінетика в окремих груп пацієнтів.

Ниркова недостатність. Зменшується ступінь зв’язування з альбуміном. Необхідно пам’ятати про можливість підвищення сироваткової концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти. У разі такого підвищення слід відповідно зменшити дозу препарату.

Пацієнти літнього віку.Спостерігалися зміни фармакокінетичних параметрів, але вони не були особливо значущими. У зв’язку з цим дозу необхідно визначати на основі клінічної відповіді (тобто контролю судом).

У порівнянні з гастрорезистентною формою вальпроату ця лікарська форма пролонгованої дії у еквівалентних дозах демонструє такі характеристики:

• зникнення часу затримки абсорбції;

• більш тривала абсорбція;

• ідентична біодоступність;

• нижчі загальна максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) і концентрація вільної фракції у плазмі крові (Cmax приблизно на 25 % нижча з відносно стабільним плато через 4-14 годин після прийому препарату); цей ефект «згладжування піка» забезпечує більш стабільні і більш рівномірно розподілені у 24-годинному проміжку часу концентрації вальпроєвої кислоти: при прийомі препарату двічі на добу у одній і тій самій дозі вираженість коливань плазмових концентрацій знижується удвічі;

• більш лінійна кореляція між дозою та загальною концентрацією у плазмі крові і концентрацією вільної фракції у плазмі крові.

Доклінічні дані з безпеки

Дослідження на тваринах показали, що вплив вальпроатуin utero призводить до фізичних та функціональних порушень слухової системи щурів та мишей.